MENOPAUSIA Y LIVIAL
TERAPIA DE SUSTITUCION HORMONAL
CUANDO, A QUIEN Y QUE DROGAS USAR
MESA REDONDA
Participantes
Dr. Leon Speroff: Profesor de Obstetriciay Ginecología y Ginecología Reproductiva. Escuela de Medicina, Universidad de Salud y Ciencia, Oregón, USA.
Dr.Santiago Palacios. Director del Instituto Santiago Palacios. Madrid, Espana.
Dr. Arnaldo Porcile: Prof. Asoc. Facultad de Medicina.Campus Oriente. Universidad de Chile. Gineco-endocrinólogo.
Dr. Alejandro Manzur: Jefe Unidad Reproducción Humana Pontificia Universidad Católica de Chile.
Dr. Oscar González: Profesor de Obstetricia y Ginecología, Facultad deMedicina, Universidad de Chile. Jefe Unidad de Gineco-endocrinología del ClimaterioHospital Clínico Universidad de Chile. Ex Pdte. Sociedad Chilena de Climaterio.
Dr. Sergio Cheviakoff: Profesor deObstericia y Ginecología. Hospital ClínicoUniversidad de Chile. Ex Presidente de
Dr. Jaime Norambuena: Miembro de
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Dr. Norambuena: Doy la bienvenida a todos los participantesy, desde ya, les agradezco su presencia enesta mesa redonda. Me gustaria empezar por preguntarles: ¿Cual es su visión sobre el tratamiento de sustituciónhormonal (TSH), después del informe WHI?
Dr. Gonzalez: Mi visión no cambio El WHI no siguio ninguna de las recomendacionesaceptadas sobre TRH en mujeres mayores de 60 anos. Demasiado escandalo sobre una terapiafija, aplicada a mujeres que no lanecesitaban.
Dr. Porcile: ElEstudio HERS (I y II) (JAMA 1998; 280 (7):605–613, JAMA 2002; 288: 49-57.) (1, 2) y el informe del Estudio WHI (JAMA 2002; 288 (3):321-333.) (3), derivados de experiencias en población de mujeres post menopáusicastardías no es aplicable directamente auna población con FPO que es motivo de este foro. Décadas de diferencia en anos de ambas poblaciones avalanesta afirmación. Ahora, si la preguntaes independiente del contexto dirigido a FPO y pretende buscar un análisis crítico del informe WHI me pareceimportante considerar:
1.-En
2.- Ademas de ello, se concluye laconveniencia de no usar estrogenos combinados continuos con progestinas, comoequivocamente se uso en el Estudio WHI. Siempre en nuestra Unidad, y en los ultimosaños también en los Consultorios de Atencion Primaria del Servicio de SaludMetropolitano Oriente que coordinamos, hemos indicado la progestina solo paraprevenir el cancer de endometrio. Para ello basta usar la progestina 10 dias almes e incluso puede usarse cada 2 o 3 meses (Cochrane Review. The Cochrane Library,issue 4, 2002.) (5).
3.- Deben considerarse los efectos favorables encalidad de vida de las mujeres que concurren a un adecuado tratamiento hormonalcuando este esta correctamente indicado. En el WHI no hubo un análisis deefecto en la calidad de vida de la mujer climatérica que es tratada.
4-Y la conclusión más importante que impulsaron las observaciones del Estudio WHIes reactivar los conceptos clásicos de que no todas las mujeres climatéricasson iguales ni se comportan idénticas al tratamiento hormonal. Habría mujeresque no requieren terapia hormonal, a las cuales deberá prestárselestratamientos alternativos, como bifosfonatos, lubricantes sexuales, etc. Enrelación a terapias hormonales, estas deberán ser indicadas de manerapersonalizada y correctamente monitorizadas, ajustándose a las característicasindividuales; pero en las dosis más bajas posibles que permitan lograr losobjetivos buscados (Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68 (5):430-38 (5).
Dr. Palacios: Me parece muyimportante resaltar este punto mencionado por el Dr. Porcile: La terapiahormonal sustitutiva debe ser individualizada. Yo creo que cada mujer tiene sudosis y esto es un concepto que todos apoyamos y en el que estamos de acuerdo.Posiblemente, la cantidad de estrógenos que necesita una mujer joven con unafalla ovárica o histerectomizada, es mayor y por lo tanto yo creo que la dosisestándar podría ser conveniente, mientras que la dosis baja sería lo adecuadoen una mujer mayor, que tiene la menopausia natural a la edad que tiene quetenerla. Una vez indicada una determinada dosis se debe ver si esta essuficiente para quitarle la sintomatología, tanto vasomotora, como la sequedadvaginal y para evitar la perdida de masa ósea y si no, habrá que aumentar ladosis.
Dr. Cheviakoff:Hay que tener claro que los resultados del estudio WHI y las conclusiones quede el se deducen son válidas para una población de mujeres con un promedio deedad mayor de 60 anos, que tenían un porcentaje significativo de enfermedadescardiovasculares asintomáticas y que recibieron un tratamiento hormonal, en unadosis definida y durante un tiempo establecido. Los resultados de este estudiono son se pueden extrapolar a unapoblacion de mujeres sanas de menor edad que son las que habitualmente sonsometidas a TRH, y que reciben diferentes tipos de hormonas, en dosisgeneralmente menores a las del estudio WHI y muchas veces por vías de administracionparenteral o trandermica.
En resumen,
Dr. Norambuena: Profesor Speroff, es un honortenerlo con nosotros y le agradecemos, desde ya, su participacion. ¿Seria ustedtan amable de darnos su opinion acerca de las caracteristicas que debiera tenerla progestina en la terapia de sustitución hormonal?
Dr. Speroff:Agradezco al Dr. Norambuena y a los presentes por invitarme. Las progestinas o una droga conefecto progestacional, en primer lugar, deben proteger el endometrio en contrade la hiperplasia y del cancer. No deberian tener efecto sobre el sistemacardiovascular ni en ningun otro sistema del organismo; en otras palabras:Proteger el endometrio y no tener efectos adversos.
Una de lascaracteristicas de algunas progestinas actuales es su parecido en cuanto aefectos a nivel de los tejidos blanco; y esto es un principio biologico: Al dardosis equivalentes, de distintos productos, se deberia esperar respuestas biologicassimilares; la unica preocupacion, hasta el momento, es si la progestina pudieraaumentar el riesgo de cancer de mama; y aqui viene la pregunta clave: ¿Se esta,en verdad, aumentando el riesgo de cancer de mama o se esta afectando tumoresque ya estaban presentes en ella? Los informes, que acaban de ser publicados,sobre la mortalidad por cancer de mama en el sur de California, parecenconfirmar lo segundo ya que muestran un menor riesgo de morir, en las mujeresbajo tratamiento hormonal que desarrollan cancer de mama. De tal manera que nohay una respuesta definitiva hasta el momento y el problema es que, cuando serealizan estudios con casos controles, con frecuencia no se cumple con elprincipio de usar casos identicos en el grupo control; por ejemplo, en unestudio europeo con distintas progestinas, en el grupo de pacientes se encontroun aumento en la incidencia de cancer de endometrio, sin embargo, en este grupohabia un gran numero de pacientes que habian sido tratadas previamente con estrogenossolos y, como todos sabemos, cuando una paciente es tratada con estrogenos sinoposicion de un progestageno, el cancer de endometrio perdura, por varios anos
Dr. Palacios: La progestina debiera ser lo mas parecido, en su mecanismo deacción, a la progesterona natural de la propia mujer. El problema es labiodisponibilidad de la progesterona natural ya que se absorve muy poco, poreso es que hay que dar grandes cantidades, entre 200 y 300 mg.
Dr. Cheviakoff: Repitiendo lo manifestado por el Dr. Speroff unaprogestina ideal solo debe tener accion sobre el endometrio para evitar lahiperplasia y eventualmente el cancer de endometrio. Después del estudio WHI sesospecha que el uso del acetato de medroxi progesterona podria ser responsabledel aumento de cancer de endometrio que se observa despues de 5 anos cuando laspacientes reciben estrogenos conjugadoscombinados con acetato de medroxiprogesterona. Una hipotesis, no aceptada por muchosinvestigadores, es que el aumento de la densidad mamaria que se observa con lamayoria de las progestinas esta relacionada con el aumento de la frecuencia decancer de mama. La tibolona, no produce aumento de la densidad mamaria y, porlo tanto, se cree que no aumenta la frecuencia de este cancer. El estudio delmillon de mujeres, publicado hace algun tiempo en Gran Bretana, establece quehabria una frecuencia aumentada de cancer de mama en usuarias de tibolona. Sinembargo, este estudio es retrospectivo, y presenta sesgos que hacen pensar quesus resultados no son confiables. En un corto tiempo, tendremos resultados del uso de tibolona en pacientes querecibieron esta droga después de presentar cancer invasivo de mamas.
Creemos que este estudio nos dará una respuestadefinitiva sobre la relacion de cancer de mama y el uso de esta droga.
Dr. Norambuena: ¿Cualesson los criterios para indicar una TRH? ¿Se deben tratar solo las pacientessintomaticas?
Dr. SergioCheviakoff: En primerlugar, la mayoria de las pacientes son sintomaticas. Las que no lo sonigualmente tendrán perdida de calcio y alto riesgo de osteoporosis. Por lotanto, en toda paciente con menopausia precoz comprobada y que no tenga unarecuperacion espontanea debe administrarse TRH, en dosis como lo ha mencionadoel Dr. Palacios, para evitar y prevenir todos los efectos asociados al deficithormonal. Con respecto al temor de un incremento de cancer de mama y a unposible aumento del riesgo de enfermedades cardio vasculares descritos conalgunas formas de TRH creo que por una parte, los beneficios superan a loshipoteticos riesgos y por otra, que en el futuro se impondra el uso de TRH conhormonas naturales (estradiol y progesterona) por via transdermica,intravaginal o subcutanea con lo que probablemente se evitaran los riesgosdescritos con
Dr. Norambuena: ¿Queventajas y desventajas tienen las distintas vias de administracion: Oral ytransdermica ya sea en parches o en gel, como Sandrena® y Estreva®?
Dr. González: Asi como la terapia oral tienesus indicaciones y se recomienda para mejorar perfil lipidico, elevar SHBG yotras globulinas transportadoras, la vía transdermica es recomendable enmujeres con fallas hepaticas, antecedentes de trombosis, de PCR elevada, deespasmo arterial y en casos de insulino-resistencia. Ambas vías de tratamiento:Oral y transdermica, se pueden hacer equivalentes en los otros efectores en quese desee modificar favorablemente.
Dr. Porcile: 1.-Existen preferencias subjetivas de agrado por una u otra via de administracionen cada paciente que debe ser considerado.
2.- Los tratamientos orales son unasolucion si hay reacciones alergicas al uso de la via transdermica. Lostratamientos transdermicos es la alternativa en casos de gastritis, patologiahepatica, hipertension arterial, riesgos de trombosis, que hagan una contraindicacion al uso oral.
3.- Los tratamientos orales en las dosishabituales clasicas de estrogenos alcanzan muy altos niveles sericos; aunqueesos niveles son más razonables con los tratamientos orales de dosis bajas deestrogenos. Ademas esos niveles sufren una gran variacion durante las horas postingesta. En cambio, los estrogenos transdermicos, en las dosis habitualmenteusadas, logran niveles sericos más bajos que los observados en tratamientosorales. Y es notable que los niveles sericos se mantienen muy estables.
Dr. Cheviakoff: Estoy de acuerdo con los planteamientos de losDrs. Gonzalez y Porcile y con las indicaciones de las diferentes formasadministración hormonal. Sin embargo hay que recalcar que la mayoria de lasventajas o desventajas de una u otra forma de administracion estan basados enestudios experimentales, pruebas de laboratorio y en estudios observacionales.Personalmente estimo que la administración de hormonas via transcutanea es masconveniente que la via oral ya que no producen efectos a nivel hepatico ypermiten niveles estables de hormonas en el plasma.
Dr. Norambuena: ¿Queventajas y desventajas tendría un tratamiento con 17 beta estradiol con trimegestona, comoTotelle® y otros?
Dr. Speroff: Trimegestona es una nuevaprogestina y, la evidencia que yo he visto hasta ahora, es que no es mejor nipeor que otras. Pienso que, debido a la mala impresion asociada al acetato deMedroxiprogesterona, se decidio cambiarla por Trimegestona, pero no veo ningunaevidencia de que es mejor; creo que es igual.
Dr. Scheviakoff:Faltan estudios extensos y randomizados para comprobar la bondades de estaprogestina.
Dr. González: En realidad lo importante es eltipo de progestina, que es diferente, agonista pura, semejante a progesterona,con mayor potencia a nivel endometrial. La desventaja es que tiene que serutilizada con una dosis de estradiol que balancee adecuadamente la accion de latrimegestona.
Dr. Norambuena: Considerando que en Europa la unicaTibolona que se usa es Livial®, ¿Quéventajas y desventajas tiene una terapia de sustitución hormonal con esta droga?
Dr. Speroff: Tibolona es una buena droga y hayuna gran coleccion de evidencia que indica que los efectos de la tibolona anivel de mamas, deberían ser beneficiosos. Lo que preocupa con tibolona es uninforme que habla de un aumento del riesgo de cancer de mama y otro que hablade un aumento en el riesgo de cancer de endometrio. El problema es que existelo que llama prescripcion preferencial que mencione hace un momento atras: Loscasos del estudio cohorte deben ser idénticos. Los medicos que hicieron elestudio dieron tibolona a pacientes que ya tenian un riesgo mayor de cancer deendometrio debido a que estas habían sido tratadas previamente con una terapiade estrogenos solos y cuando una paciente es tratada con estrogenos sinoposición de un progestageno, el cancer de endometrio perdura, por varios años.Asi es que pienso que la evidencia es muy positiva para tibolona.
Hace una semanaatras, justo antes de venir a Chile se publicó una carta al editor del BritishMedical Journal que en la fraccion del estudio con tibolona, había un mayor numerode casos de AVE en el grupo tratado que en el grupo placebo; Sin embargo, elcomite de seguridad del monitoreo de droga del estudio concluyo que éste debiacontinuar. Así es que lo que nosotros no sabemos es: ¿Era este un grupo demujeres que de alguna manera afectaba esas cifras y que el riesgo, realmente noestaba ahi o no era tan grande? Pero ellos concluyeron que se debia continuarel estudio.
Dr. Norambuena: ¿Que otras ventajas ve usted en
Dr. Speroff: Por otro lado, tibolona baja el HDL en plasma,pero el HDL desde los tejidos no es afectado, lo que se llama HDL efflux. De tal modo que, aunque losniveles de HDL bajan, los mecanismos de remoción de LDL y el reemplazo con HDLy la baja de colesterol, no se ven afectados. Entonces, no hay razon parasospechar que tibolona pueda tener un efecto adverso en el sistemacardiovascular. El estudio OPAL, aun no publicado, encontro en el grupo conTibolona, un aumento en el grosor de la intima, sin embargo este aumento eramuy pequeno. Ademas. En este estudio multicentrico se encontraron variosresultados diferentes, al comparar las mujeres europeas con las americanas, locual cuestiona seriamente la validez de las conclusiones.
Dr. Norambuena: ¿Cuales son las ventajas adicionales que tiene latibolona?
Dr. Speroff: Hay una creencia razonable que protegeria lasmamas y que el informe sobre infarto es muy cuestionable y obviamente lo es,por algo se concluyo que el estudio debia continuar. Al momento hay variosestudios clinicos con tibolona en desarrollo: Cancer de mama, fracturas,cardiovascular y otros.
Hasta el momentoTibolona es una de las mejores drogas. Tiene efectos positivos a nivel deendometrio, mamas, huesos y también en lo que se refiere a la calidad de vidade la paciente: Elimina los bochornos y, gracias a su efecto androgénico,mejora la libido de la mujer. De tal modo que es apropiado ofrecer Tibolona,como una alternativa, a toda mujer post menopausica; Pero deberia serconsiderada, en forma especial, en pacientes que desean un efecto en el aumentode la libido y en pacientes que presentan un aumento de la tension mamaria.
En los próximos2 años tendremos excelentes informes sobre tibolona y yo predeciria queemergera como yo creo que es: Una buena droga
Dr. Gonzalez: Siendola tibolona una excelente hormona, creo al inicio desconcierto entre los medicosy cierto escepticismo ante el enigma de como utilizar una hormona tan especial.Porque si bien provenia de un progestágeno (el noretinodrel), no tenia accionprogestacional, porque atrofiaba el endometrio sin producir transformacionsecretoria, porque se comportaba como estrogeno, excepto en los tejidos estrogeno-dependientes,y porque tenía acción androgénica pero sin efectos virilizantes. Como decía enesa época David Crook, “Tibolona está emergiendo como una de las másintrigantes opciones para el tratamiento de los síntomas menopáusicos”.
Pese a su origen, estructura molecular (5-7-metil- noretinodrel) y a sucapacidad de unirse a receptores de progesterona, la tibolona no puede serconsiderada un progestágeno, ya que no cumple con todas las condiciones que sele exigen a una molécula para definirla como tal. La tibolona tampoco podríaser considerada como un SERM ya que su interacción no se da sólo con losreceptores estrogénicos. Ahora bien, al examinar los mecanismos que explican
Dr. Norambuena: ¿Cuál es la potencia de
Dr. González: Pese a que
Dr. Manzur: Laprincipal ventaja de esta droga es que al metabolizarse posee efectosestrogénicos, androgénicos y progestativos diferentes en cada órgano objetivosegún la dotación enzimática de cada tejido. Es así que ofrece las ventajasestrogénicas sobre huesos y trofismo genito urinario, es excelente para eltratamiento de síntomas vasomotores y tiene un efecto positivo sobre la libido.
Dr. Norambuena: ¿Cuál es, en su opinión, el efecto de Tibolona a nivel deendometrio y de mamas?
Dr. Manzur: Enendometrio no ejerce efecto estrogénico por lo que favorece la atrofia en lugarde la proliferación e hiperplasia, con lo cual las pacientes no debieranexperimentar menstruaciones.
En mama, tampoco ejerce efecto estrogénico y seobserva de hecho, una disminución en la densidad mamográfica, proporcional altiempo de uso como lo mostró el estudio de
Una buena recomendación sugiere controlar con unaecografía transvaginal basal y a los 6 meses de iniciada la terapia paraobservar el grosor endometrial. Si experimenta crecimiento, es preferiblebiopsiar, lo mismo que si ocurre sangrado. La mamografía anual es imprescindiblecomo en toda paciente en terapia hormonal de reemplazo.
Dr. Porcile: Hace aproximadamente dos décadas, muchos médicos en Chileconsideran la tibolona en su arsenal farmacológico para el manejo de mujerespost menopáusicas; Especialmente después del impacto dado por el Estudio WHI.
Lasventajas fundamentales de la terapia con tibolona se basan en publicaciones deEPRC que han establecido su eficacia en mejorar la mineralización ósea en laosteoporosis; pero está pendiente su capacidad de prevención de fracturas. También las publicaciones EPRC han establecido su utilidad en aliviarel síndrome climatérico.
El uso de tibolona en mujeres postmenopáusicas que no desean sangrado uterino ha sido su fortaleza, amparado enuna acción endometrial débil; pero recientes informes de cáncer de endometrioen una población climatérica del Reino Unido tratada con tibolona ha provocadoalguna alarma; sin embargo, es un estudio que adolece de defectos, sinevaluación endometrial
previa, no es prospectivo ni controlado,dejando abierto un camino de investigación para el futuro (Lancet 2003;362:419)(6).
Se encuentra suficiente informaciónobjetiva de mejoría del trofismo genital, respaldado por citología vaginal, enmujeres que usan tibolona en el climaterio post-menopáusico, incluso hay unefecto trófico en aquellas mujeres que no lo han logrado con estrógenos a bajasdosis. Y ello pudiera ser un logro de su accionar androgénico.
A diferencia de los estrógenos, latibolona no provocaría congestión mamaria, y disminuye la densidad delparénquima mamario a la mamografía. Pero todavía no hay publicaciones EPRC con tratamientos con tibolona por plazos largos en el climateriopostmenopáusico evaluando el riesgo relativo de cáncer de mama.
Definitivamente la tibolona es un fármacointeresante. Que es extraordinariamente útil en las mujeres posmenopáusicas,especialmente si se usa con precaución y seleccionando las mujeres que puedenusarla.
Dr. Norambuena: ¿Qué otros efectos tiene
Dr. Porcile: Otro efecto pococonocido de la tibolona es que mujeres postmenopáusicas que tienentriglicéridos séricos altos, sin ser hipotiroídeas ni padecer diabetesmellitus, suelen mejorar, en forma notable, sus niveles cuando se les instalatratamiento del climaterio.
En la medida que este fármaco se ha idoconociendo en sus potencialidades y debilidades, los médicos han idoincrementando su aplicación. Se vislumbra que cuando se aprende a usarla setransforma en un elemento importante para un buen manejo de muchas mujeres enclimaterio.
Dr. Cheviakoff: Ya que los expositores que me antecedieron se han referidoextensamente a las características de tibolona, sólo me limitaré a mi visiónsobre la droga. En primer lugar, está ampliamente demostrado que tibolona noaumenta la densidad mamaria lo que podría estar relacionado con una ausencia deaumento del cáncer de mama. Creo que el estudio del millón de mujeres tienesesgos importantes en la selección de pacientes los que invalidan la conclusiónque tibolona está relacionado con aumento de esta patología.
Dr. Norambuena: ¿Qué efectos no deseados tiene
Dr. Cheviakoff:La tibolona disminuye los niveles de colesterol HDL disminución que estárelacionada con un aumento del riesgo cardiovascular. Según explicó el Dr. Speroffesta baja del HDL no afectaría la función del mismo a nivel celular. Sinembargo, esta hipótesis no se ha comprobado en estudios clínicos por lo queestimo que es prudente, en toda paciente que recibe tibolona, medircolesterol-HDL y si se produce una baja significativa ( v gr. < 40 mg/ Dl.) prescindir del uso delmedicamento. En tercer lugar, está demostrado que las pacientes que recibentibolona presentan en un pequeño porcentaje (
Dr. Norambuena: ¿A qué tipo de mujeres se debería recomendarTibolona, como Livial® y otros?
Dr. Speroff:Es apropiado ofrecerTibolona, como una alternativa, a toda mujer pos menopausica; pero debería serconsiderada, en forma especial, en pacientes que desean un efecto en el aumentode la libido y en pacientes que presentan un aumento de la tensión mamaria.
Dr. Manzur: Se reserva el uso de Tibolona paraaquéllas mujeres con menopausia establecida (hipoestrogénicas) sin patologíaendometrial. No es la droga de elección para la paciente perimenopáusica por elefecto ya descrito a nivel endometrial.
En mujeres con hipertrigliceridemia es una buenaalternativa, sin embargo, también es conocido que disminuye los niveles decolesterol total y HDL, por lo cual su uso debe ser supervisado con perfillipídico en pacientes con dislipidemias.
Dr. Porcile: El uso de tibolona en mujeres post menopáusicas queno desean sangrado uterino ha sido su fortaleza, amparado en una acciónendometrial débil.
Dr. González: Por todas las características de
Dr. Cheviakoff: Tibolona se puede usar en la mayoría de las mujeres. Por su acciónandrogénica la indico en mujeres ooforectomizadas (que carecen de secreción deandrógenos ováricos) y en aquellas con disminución de la libido. También por suescasa acción proliferativa sobre el tejido mamario está indicada en pacientescon tensión mamaria y en enfermedad fibroquística de la mama.
Dr. Norambuena: ¿A qué tipo de mujeres no se debería recomendarTibolona?
Dr. Cheviakoff: Estimo que no debe emplearse en mujeres con síndrome metabólicoespecialmente en aquellas con HDL- colesterol bajo o en límites normales bajos.En todos los casos en que se emplea hay que controlar los niveles de HDL ya queen ocasiones produce una baja acentuada de esta fracción del colesterol
Dr. Norambuena: ¿Cuál es la mejor droga o la mejor combinación,pensando en una mujer con una libido disminuida y que desea mejorarla?
Dr. Speroff:Como dije anteriormente, yo creo que Tibolona es la mejor droga en este sentidoya que, gracias a su efecto androgénico, ha demostrado mejorar, en formaconsiderable, la libido de las mujeres que la usan.
Dr. González: La disminución de lalibido es un síntoma muy frecuente en la mujer posmenopáusica debido a diversosfactores como la depresión, que puede disminuir el deseo sexual; o como laansiedad que disminuye la frecuencia de las relaciones sexuales. La pérdida delinterés sexual ocurre en el 45% de las mujeres. En un estudio controlado conplacebo, Palacios et al. (1995), encontraron que la tibolona mejoró el placersexual y la libido a los tres meses de tratamiento y se mantuvo durante los 12meses que duró el estudio. El estudio de Van Lunsen, (1998), encuentra que lasquejas de sequedad vaginal y dispareunia estaban relacionados más directamentecon el deseo sexual que con los niveles de estrógenos y que la tibolona tuvoefectos positivos sobre las fantasías sexuales y el deseo, lo que los llevaconcluir que esto se debe a la discreta actividad androgénica de la tibolona.
En relación con la libido, los mejores efectos dela tibolona por sobre la estrógeno terapia, que no los tiene directamente, sonatribuidos a su potencia androgénica, la cual no ha tenido hallazgos devirilización, tales como hirsutismo, acné o alopecia. (Moore, 1999)
Dr. Porcile: No se han destacadocombinaciones de ese tipo. Como dije la tibolona podría ser útil. Pero lasevidencias publicadas orientan a combinaciones de estrógeno con pequeñas dosisde andrógenos. Esto ha sido especialmente documentado en climaterios de causalquirúrgica, donde frecuentemente la líbido es afectada fuertemente. Unacombinación usada, a modo de ejemplo, es estrógenos conjugados con metiltestosterona.
Dr. Cheviakoff:Concuerdo con la opinión del Drs. Speroff, Palacios y muchosotros. Tibolona, por su efecto androgénico es muy útil en algunos casos dedisminución de la libido especialmente cuando hay antecedentes de ooforectomíabilateral. El uso de andrógenos (metiltestosterona) combinados con estrógenos y progestágenos no hademostrado superioridad sobre Tibolona y podrían presentar mayor frecuencia deefectos colaterales.
Dr. Norambuena: ¿Quéopinan sobre el uso de cremas, óvulos o tabletas vaginales, como Ovestin®,Vagifem® o Conpremin®, usadas adicionalmente a
Dr. González: Más del 50% delas mujeres posmenopáusicas sufre de problemas urogenitalestales como molestia vaginal, disuria, dispareunia e infecciones recurrentes deltracto urinario inferior (Jackson et al, 2004). Hay abundante evidencia querespalda la eficacia de una aplicación externa de estrógeno para el tratamientode síntomas urogenitales causados por insuficiencia ovárica postmenopáusica.
Es importanterecordar que, entre las cremas de Ovestin®, Conpremin® y Vagifem® haydiferencias. El Conpremin contiene estrógenos conjugados y se absorbe,alcanzando niveles plasmáticos que requieren oposición progestínica. Para unaterapia adicional con buenos resultados a nivel de vagina recomiendo el estriol(Ovestin®) o el estradiol.
En trabajos aleatorizados, dobleciego, controlados con placebo, se ha demostrado la utilidad del estriol cremaintravaginal (Ovestin®), que reduce el pH local y la incidencia de infecciones(Raz et al, 1993).
Las tabletas de estradiol son efectivas para elalivio de los síntomas de vaginitis atrófica, tales como sequedad vaginal,picazón, ardor y dolor durante la relación sexual. Sin embargo, varios estudiosclínicos han demostrado que el uso de Vagifem® se asocia a ciertos niveles deabsorción sistémica del estrógeno.
Dr. Norambuena: ¿Cuáles el mecanismo de acción de los estrógenos por vía vaginal?
Dr Porcile: Esta ampliamente probadoque tanto el uso de estrógenos orales o aplicados vaginalmente incrementan el flujo sanguíneo alrededor delcuello vesical y tercio medio de la uretra, aliviando síntomas genitourinarios, tales como laurge-incontinencia en mujeres post menopáusicas. (Fertil & Steril 2006; 85(1):155-60).
Además, con la aplicaciónde estrógenos vía transdérmica se ha observado un aumento de la sensibilidad ainsulina a diferencia de los estrógenos orales y eso podría estar relacionadopor la eliminación del primer paso hepático portal. (Fertil & Steril 1994;62 (6):1176-80). Esto puede extrapolarse al uso de la vía vaginal para terapiade reemplazo; por ej, al aplicar estrógenos conjugados en crema vaginal. Perono se ha demostrado ese efecto al usar cremas vaginales en dosis muy bajas conestrógenos de baja potencia, como el succinato de estriol. El uso de estrógenostransdérmicos o vía vaginal evita el primer paso hepático, produciéndose unmínimo impacto de incremento de
Enrelación a las diferentes aplicaciones de estrógenos vaginales que se usan enChile se encuentran, el Ovestin® que tiene presentaciones en crema y óvulos. Lapresentación en crema contiene
Encuanto a los comprimidos vaginales que contiene hemihidrato de estradiol, laposología es de uno diario las primeras 2 semanas, y una vez que los síntomasde la atrofia vaginal se han revertido, se reduce a uno, tres veces por semana.Tanto el régimen de estradiol en comprimidos vaginales, como las cremasvaginales de estrógenos son equivalentes en torno al alivio de la vaginitisatrófica.
Lacrema vaginal que contiene estrógenos conjugados (Compremin®), es unaalternativa eficaz al uso transdérmico para reemplazo hormonal del climaterio,sin embargo, tiene el inconveniente que se debe agregar una progestinaperiódicamente en caso de presencia de útero. Aunque en dosis bajas cada 2 o 3días es suficiente para mejorar el trofismo vulvar, si ése fuese el objetivoterapéutico.
Dr. Manzur: ElOvestin® (succinato de estriol) tiene la ventaja de ser un estrógeno muy débil,que no alcanza efecto sistémico, sin embargo, por la alta concentración dereceptores estrogénicos en el tracto genital, tiene un efecto tróficoimportante a nivel de mucosa vaginal y uretral. Está indicado en mujeres conatrofia urogenital, principalmente post menopáusicas de larga data, que norequieren o tienen contraindicación a la terapia estrogénica sistémica. Es unadroga bastante segura, especialmente en mujeres post menopáusicas condispareunia secundaria a sequedad vaginal, infecciones urinarias a repeticiónen la post menopausia y cistitis no infecciosas.
El conpremin(estrógenos conjugados) por vía vaginal está indicado en mujeres que requierenterapia estrogénica sistémica de reemplazo y que preferentemente se deseasaltar el paso hepático (hipertrigliceridemia, daño hepático, trastornos decoagulación).
Dr. Cheviakoff:Como terapia adicional a
Dr. Norambuena:Creo que es importante recalcar 3 puntos de lo que aquí se ha dicho:
1 La vaginitisatrófica asociada a sequedad vaginal, dispareunia e incontinencia urinaria, esun problema importante en las mujeres post menopausicas, afectando a un altoporcentaje de ellas (40-50%).
2 Tanto losestrógenos conjugados (Compremin®), como elestradiol contenido en las tabletas vaginales (Vagifem®) tienen un gradoimportante de absorción, aumentando significativamente los niveles sanguíneosde estos compuestos, al menos en el corto plazo. Esto se ha demostradorecientemente en un estudio inglés realizado en mujeres con cáncer de mama,donde se ha visto que el uso de estradiol por via vaginal (Vagifem®), reviertela supresión del estradiol conseguida por los inhibidores de la aromatasa, porlo que estaría contraindicado en estas pacientes (Kendall, Dowsott, Folkered, Smith. Caution: Vaginalestradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvantaromatase inhibitor. Annals ofoncology 17:584, Enero 2006). Esto sería aplicable también a todas aquellaspacientes con útero, por el riesgo de proliferación endometrial.
Por otro lado, existeabundante evidencia que lo anterior no ocurre con el estriol (Ovestin®), porser un estrógeno con una acción débil, que no alcanza un efecto sistémico y porlo tanto sin impacto a nivel endometrial, lo que convierte a esta presentacionen una terapia segura y eficaz para tratar la vaginitis atrofica, lográndose unefecto beneficioso sobre el aparato genito urinario, además de una normalizaciondel epitelio vaginal y un restablecimiento de la microflora y del Ph a estenivel.
3En cuanto al comentario del Dr. Cheviakoff, acerca del supuesto alto precio delos preparados con Estriol (Ovestin®), me parece importante aclarar que Ovestin® crema es la presentación de estrogeno para aplicacion topicamás economica del mercado; su valor asciende a $12.500 el tubo de
Por otro lado, como ha dicho el Dr. Manzur,el Compremin® por via vaginal estaria indicado en pacientes que requierenterapia estrogenica sistemica (no vaginal) y, ademas, como ha dicho el Dr.Porcile,tiene el inconveniente que se debe agregar una progestina periodicamente encaso de presencia de utero.
Ahora, deseopreguntar a la mesa: ¿Se deberia recomendar la terapia con calcio y vitamina Dde rutina o segun la densitometria osea?
Dr. Cheviakoff:La terapia con calcio y vitamina D la recomiendo de rutina ya que estádemostrado que la mayor parte de las mujeres en la peri y en la postmenopausiapresentan déficit de ingestión de estas sustancias. Excepcionalmente, si lapaciente tiene una densitometría ósea con t score normal y relata la ingestiónfrecuente de productos lácteos o que contengan calcio se puede prescindir deesta indicación.
Dr. González: Según ingestadiaria en la dieta de lácteos, pescados ricos en Vitamina D, exposición diariaal sol, ingestión de suplementos alimenticios y según la densitometría ósea.
Dr. Porcile: La insuficiencia dietariade Vitamina D es un problema creciente. Dos tercios de las pacientes confractura de cadera tendrían deficiencia de Vitamina D, definida como un nivelsérico de 25 OH vitamina D bajo 15ng/mL (JAMA 1999;281:1505-11). Las pacientesañosas con enfermedades debilitantes tienen baja exposición a la luz solar.Regímenes de 700 UI de Vitamina D3 diarias, o bien 100.000 UI cada cuatromeses, asociadas a calcio han demostrado disminuir riesgo de fractura. (NEJM1997;337:670-6). Además, aumentaría fuerza muscular reduciendo el riesgo decaída (JAMA 2004; 291 (16): 1999-2006 (Review).
Dr. Norambuena: ¿A que grupo de mujeres se ledebería recomendar una terapia de Calcio?
Dr. Porcile: Debiera suplementarsecalcio a todas las pacientes con osteoporosis demostrada y debiera ser partede cualquier estrategia preventiva paraaminorar la pérdida ósea. La ingesta aumentada de calcio reduce elhipoparatiroidismo asociado a la edad avanzada y puede aumentar lamineralización del hueso neoformado (NEJM 2005;353:595-603). Se ha demostradoun incremento significativo en la densidad ósea en la columna tras 2 años detratamiento, tanto en mujeres sanas como con osteoporosis establecida, aunqueno disminuye significativamente el riesgo de fractura (Cochrane Database SystRev. 2004;(1):CD004526 (Review). Se recomienda una ingesta de
Dr. Norambuena:En cuanto al tipo de presentaciónes de calcio y vitamina D (Cápsulas,comprimidos, polvo, etc.), composición (carbonato, fumarato, citrato, etc.) ylos diferentes grados de absorción de los preparados, ¿Cuál recomienda?;¿Cuáles son las ventajas tiene Osteocaps®?
Dr. Porcile: El carbonato de calcio(Osteocaps® y otros), es uno de los preparados más económicos. Una cápsula de1,25 gr de carbonato cálcico equivale a 500 mg de calcio elemental. Suabsorción aumenta cuando es asociado a vitamina D. El lactato de calcio traemuy poco calcio elemental, requiere de muchas tomas diarias y no debe usarse enintolerancia a la lactosa, desorden habitual en pacientes de edad avanzada. Elfosfato de calcio puede tener mayor tolerancia digestiva, sin embargo es másescaso en el mercado. El citrato de calcio es la mejor opción en las pacientesde más de 60 años, por la aclorhidria que presentan, lo que influye en lasotras formulaciones; presenta buena tolerancia digestiva. La ingesta adecuada de Vitamina D para laspacientes postmenopáusicas mayores es de 600 UI diarias. Muchos preparados decalcio contienen vitamina D, pero la dosis de ésta varía entre
Dr. González: En general nohay grandes ventajas y desventajas. Lo importante es cuánto se disuelve ycuánto se absorbe.
Dr. Cheviakoff:En general, se recomienda cualquier producto que contenga calcio, en dosis de
Dr. Norambuena: ¿Cuál es el plan de manejo recomendado enmujeres que, de pronto, se ven sorprendidas por una falla ovárica prematura yaún no habían concretado un embarazo?
Dr. Porcile: En el manejo de estas pacientes es importante:
1. Determinar con precisión eldiagnóstico de falla ovárica prematura (FOP). Descartar otras causas deanovulación. Identificar la causal etiopatogénica de
2. Identificar el tiempo transcurrido declaudicación del ovario. Ésta es una condición fundamental en algunos casospara justificar alguna acción que pretenda rescatar alguna ovulación.
3. Precisar la masa folicular residualexistente.
4. En los casos en que se identificatejido germinal, y cuando la paciente informada lo aprueba, se puede intentaralguna de las técnicas recomendadas en esos casos con la finalidad de intentarinducir una ovulación. Nuestra experiencia confirma lo publicado sobre el tema;el porcentaje de éxito medido en ovulaciones logradas es bajo; y de éstas losembarazos que han sido reportados son pocos.
5.- Se ha comunicado recientemente laextracción de oocitos inmaduros humanos que lograron ser madurados exitosamentein vitro. Pudiera ésta ser una opción interesante de considerar para el futurocercano en casos de FOP con folículos inmaduros residuales.
6.- También es posible ofrecer laposibilidad de donación de óvulos para casos de FOP, en países cuya legislaciónlo permite.
7,- En todo caso siempre debe serconsiderada la opción de reemplazo hormonal ovárica. Ésto debe ser fuertementerecomendado para evitar las consecuencias negativas comprobadas en casos de FOPabandonada.
Dr. Norambuena: ¿Se debe recomendar o mantener el uso dealgún método anticonceptivo en aquellas mujeres que no desean embarazo? De serasí, ¿Cuál recomienda, porqué y por cuánto tiempo?
Dr. González: Yorecomendaría un test de reserva ovárica. Administraría anticonceptivoshormonales según resultado.
Dr. Palacios: Para mí lo másimportante es la sintomatología: Mientras que una mujer tenga baja la cantidadde estradiol hay que subírselo, sea el problema que sea, me da lo mismo. De talmodo que no me preocupa tanto si es una claudicación ovárica o una fallaovárica prematura. Me preocuparía si la mujer quisiera tener hijos, pero si nodesea tenerlos, desde luego le daría un tratamiento sustitutivo, pase lo quepase, aunque sea una menopausia transitoria o no lo sea. Luego, me fío más delos niveles estrogénicos y de la sintomatología de la mujer que de laobservación del ovario o de un test de reserva ovárica.
Dr. Porcile: En la mujer que no desea gestación, el uso de métodos anticonceptivosorales es una alternativa razonable y ampliamente probada como eficaz paratratamiento de reemplazo hormonal de estas mujeres jóvenes que suelen tener unsíndrome bastante tormentoso. Pero si tiene una falla ovárica, comprobadaadecuadamente, no tiene sentido usar un tratamiento anticonceptivo propiamentetal, preservativos u otros, y menos un DIU. En una paciente con FSH elevada nose debe esperar que se logre un embarazo en forma espontánea.
Dentro de las curiosidades, a modo deanécdota un caso no publicado, pero real: Una paciente joven de 30 años tuvo ladesgracia de ser mal manejada y le efectuaron en 3 diferentes oportunidadesamplia resección cuneiforme bilateral de ovarios. Me consultó por infertilidad,y el estudio demostró un trozo mínimo residual de ovario izquierdo; y un trozoapenas un poco mayor del otro ovario. Con un hipoestrogenismo manifiestogénito-vulvar, con estrógenos a nivel de castración y FSH francamente aumentadaen varias ocasiones. Además presentando un síndrome climatérico importante. Se ledejó un anticonceptivo en uso continuado. Lo impresionante y sorprendente fueque al cuarto mes de tratamiento se demostró un embarazo de 6 semanas porecografía y BHCG. A continuación se cambió el tratamiento a estrógenos yprogesterona lográndose que el embarazo progresara normalmente.
Este ejemplo en sí mismo es instructivo.Habla de cómo los estrógenos inducen sus propios receptores, y de cómo unaprobable variación de la producción de inhibina, o un efecto de estrógenos enel eje hipotálamo hipofisiario puede en alguno de estos casos desencadenar unaovulación.
Dr. Norambuena: Agradezco a cada uno deustedes su valiosa participación en esta mesa redonda sobre TSH, muchasgracias.
Conflictos de interés: Ninguno
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Bibliografía y lecturas recomendadas
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Bibliografía proporcionada por el Dr.Arnaldo Porcile
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