MENOPAUSIA Y LIVIAL

Escrito por menopausiaylivial 28-02-2008 en General. Comentarios (20)

 

TERAPIA DE SUSTITUCION HORMONAL

 

CUANDO, A QUIEN Y QUE DROGAS USAR

 

MESA REDONDA

 

Participantes

 

Dr. Leon Speroff: Profesor de Obstetriciay Ginecología y Ginecología Reproductiva. Escuela de Medicina, Universidad de  Salud y Ciencia, Oregón, USA.

Dr.Santiago Palacios. Director del Instituto Santiago Palacios. Madrid, Espana.

Dr. Arnaldo  Porcile: Prof. Asoc. Facultad de Medicina.Campus Oriente. Universidad de Chile. Gineco-endocrinólogo.

Dr. Alejandro Manzur: Jefe Unidad Reproducción Humana  Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dr. Oscar González: Profesor de  Obstetricia y Ginecología, Facultad deMedicina, Universidad de Chile. Jefe  Unidad de Gineco-endocrinología del ClimaterioHospital Clínico Universidad de Chile. Ex Pdte. Sociedad Chilena de Climaterio.

Dr. Sergio Cheviakoff: Profesor deObstericia y Ginecología. Hospital  ClínicoUniversidad de Chile. Ex Presidente de la Sociedad de Medicina  Reproductiva y director de la Sociedad Chilenadel Climaterio

Dr. Jaime  Norambuena: Miembro de la Sociedad Chilena de Endocrinología  Ginecológica; moderador.

 

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

 

Dr. Norambuena: Doy la bienvenida a todos los participantesy, desde ya, les agradezco su presencia  enesta mesa redonda. Me gustaria empezar por preguntarles: ¿Cual es  su visión sobre el tratamiento de sustituciónhormonal (TSH), después del  informe WHI?

 

Dr. Gonzalez: Mi visión no cambio El WHI no  siguio ninguna de las recomendacionesaceptadas sobre TRH en mujeres mayores de  60 anos. Demasiado escandalo sobre una terapiafija, aplicada a mujeres que no  lanecesitaban.

 

Dr. Porcile: ElEstudio HERS (I y II) (JAMA 1998; 280 (7):605–613, JAMA 2002; 288: 49-57.) (1, 2) y el informe del  Estudio WHI (JAMA 2002; 288 (3):321-333.) (3), derivados de experiencias en población de mujeres post menopáusicastardías no es aplicable  directamente auna población con FPO que es motivo de este foro. Décadas de  diferencia en anos de ambas poblaciones avalanesta afirmación. Ahora, si la  preguntaes independiente del contexto dirigido a FPO y pretende buscar un  análisis crítico del informe WHI me pareceimportante considerar:

1.-En la Unidadde Gineco-Endocrinologia, nuestra experiencia desde anos antes del WHI, fue  siempre usar dosis más bajas que las clasicasde estrogenos. El WHI uso  estrógenos endosis que desde los años 90’ya se ha considerado alta, a la luz de numerosas evidencias cientificas de lafisiologia del climaterio. Por ej, las dosis mas bajas de estrogenos noaumentan el riesgo de AVE comparando contra placebo (Fertil Steril 2001; 76 (1):13-24)(4).

2.- Ademas de ello, se concluye laconveniencia de no usar estrogenos combinados continuos con progestinas, comoequivocamente se uso en el Estudio WHI. Siempre en nuestra Unidad, y en los ultimosaños también en los Consultorios de Atencion Primaria del Servicio de SaludMetropolitano Oriente que coordinamos, hemos indicado la progestina solo paraprevenir el cancer de endometrio. Para ello basta usar la progestina 10 dias almes e incluso puede usarse cada 2 o 3 meses (Cochrane Review. The Cochrane Library,issue 4, 2002.) (5).

3.- Deben considerarse los efectos favorables encalidad de vida de las mujeres que concurren a un adecuado tratamiento hormonalcuando este esta correctamente indicado. En el WHI no hubo un análisis deefecto en la calidad de vida de la mujer climatérica que es tratada.

4-Y la conclusión más importante que impulsaron las observaciones del Estudio WHIes reactivar los conceptos clásicos de que no todas las mujeres climatéricasson iguales ni se comportan idénticas al tratamiento hormonal. Habría mujeresque no requieren terapia hormonal, a las cuales deberá prestárselestratamientos alternativos, como bifosfonatos, lubricantes sexuales, etc. Enrelación a terapias hormonales, estas deberán ser indicadas de manerapersonalizada y correctamente monitorizadas, ajustándose a las característicasindividuales; pero en las dosis más bajas posibles que permitan lograr losobjetivos buscados (Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68 (5):430-38 (5).

 

Dr. Palacios: Me parece muyimportante resaltar este punto mencionado por el Dr. Porcile: La terapiahormonal sustitutiva debe ser individualizada. Yo creo que cada mujer tiene sudosis y esto es un concepto que todos apoyamos y en el que estamos de acuerdo.Posiblemente, la cantidad de estrógenos que necesita una mujer joven con unafalla ovárica o histerectomizada, es mayor y por lo tanto yo creo que la dosisestándar podría ser conveniente, mientras que la dosis baja sería lo adecuadoen una mujer mayor, que tiene la menopausia natural a la edad que tiene quetenerla. Una vez indicada una determinada dosis se debe ver si esta essuficiente para quitarle la sintomatología, tanto vasomotora, como la sequedadvaginal y para evitar la perdida de masa ósea y si no, habrá que aumentar ladosis.

 

Dr. Cheviakoff:Hay que tener claro que los resultados del estudio WHI y las conclusiones quede el se deducen son válidas para una población de mujeres con un promedio deedad mayor de 60 anos, que tenían un porcentaje significativo de enfermedadescardiovasculares asintomáticas y que recibieron un tratamiento hormonal, en unadosis definida y durante un tiempo establecido. Los resultados de este estudiono son se pueden extrapolar  a unapoblacion de mujeres sanas de menor edad que son las que habitualmente sonsometidas a TRH, y que reciben diferentes tipos de hormonas, en dosisgeneralmente menores a las del estudio WHI y muchas veces por vías de administracionparenteral o trandermica.

En resumen, la TRH sigue siendo valida por las ventajas quepresenta e idealmente todo tipo de tratamiento debe ser estudiado en la formaque se realizo el estudio WHI

 

Dr. Norambuena: Profesor Speroff, es un honortenerlo con nosotros y le agradecemos, desde ya, su participacion. ¿Seria ustedtan amable de darnos su opinion acerca de las caracteristicas que debiera tenerla progestina en la terapia de sustitución hormonal?

 

Dr. Speroff:Agradezco al Dr. Norambuena y a los presentes por invitarme. Las progestinas o una droga conefecto progestacional, en primer lugar, deben proteger el endometrio en contrade la hiperplasia y del cancer. No deberian tener efecto sobre el sistemacardiovascular ni en ningun otro sistema del organismo; en otras palabras:Proteger el endometrio y no tener efectos adversos.

Una de lascaracteristicas de algunas progestinas actuales es su parecido en cuanto aefectos a nivel de los tejidos blanco; y esto es un principio biologico: Al dardosis equivalentes, de distintos productos, se deberia esperar respuestas biologicassimilares; la unica preocupacion, hasta el momento, es si la progestina pudieraaumentar el riesgo de cancer de mama; y aqui viene la pregunta clave: ¿Se esta,en verdad, aumentando el riesgo de cancer de mama o se esta afectando tumoresque ya estaban presentes en ella? Los informes, que acaban de ser publicados,sobre la mortalidad por cancer de mama en el sur de California, parecenconfirmar lo segundo ya que muestran un menor riesgo de morir, en las mujeresbajo tratamiento hormonal que desarrollan cancer de mama. De tal manera que nohay una respuesta definitiva hasta el momento y el problema es que, cuando serealizan estudios con casos controles, con frecuencia no se cumple con elprincipio de usar casos identicos en el grupo control; por ejemplo, en unestudio europeo con distintas progestinas, en el grupo de pacientes se encontroun aumento en la incidencia de cancer de endometrio, sin embargo, en este grupohabia un gran numero de pacientes que habian sido tratadas previamente con estrogenossolos y, como todos sabemos, cuando una paciente es tratada con estrogenos sinoposicion de un progestageno, el cancer de endometrio perdura, por varios anos

 

Dr. Palacios: La progestina debiera ser lo mas parecido, en su mecanismo deacción, a la progesterona natural de la propia mujer. El problema es labiodisponibilidad de la progesterona natural ya que se absorve muy poco, poreso es que hay que dar grandes cantidades, entre 200 y 300 mg.

 

Dr. Cheviakoff: Repitiendo lo manifestado por el Dr. Speroff unaprogestina ideal solo debe tener accion sobre el endometrio para evitar lahiperplasia y eventualmente el cancer de endometrio. Después del estudio WHI sesospecha que el uso del acetato de medroxi progesterona podria ser responsabledel aumento de cancer de endometrio que se observa despues de 5 anos cuando laspacientes reciben  estrogenos conjugadoscombinados con acetato de medroxiprogesterona. Una hipotesis, no aceptada por muchosinvestigadores, es que el aumento de la densidad mamaria que se observa con lamayoria de las progestinas esta relacionada con el aumento de la frecuencia decancer de mama. La tibolona, no produce aumento de la densidad mamaria y, porlo tanto, se cree que no aumenta la frecuencia de este cancer. El estudio delmillon de mujeres, publicado hace algun tiempo en Gran Bretana, establece quehabria una frecuencia aumentada de cancer de mama en usuarias de tibolona. Sinembargo, este estudio es retrospectivo, y presenta sesgos que hacen pensar quesus resultados no son confiables. En un corto tiempo, tendremos resultados  del uso de tibolona en pacientes querecibieron esta droga después de presentar cancer invasivo de mamas.

Creemos que este estudio nos dará una respuestadefinitiva sobre la relacion de cancer de mama y el uso de esta droga.

 

Dr. Norambuena: ¿Cualesson los criterios para indicar una TRH? ¿Se deben tratar solo las pacientessintomaticas?

 

Dr. SergioCheviakoff: En primerlugar, la mayoria de las pacientes son sintomaticas. Las que no lo sonigualmente tendrán perdida de calcio y alto riesgo de osteoporosis. Por lotanto, en toda paciente con menopausia precoz comprobada y que no tenga unarecuperacion espontanea debe administrarse TRH, en dosis como lo ha mencionadoel Dr. Palacios, para evitar y prevenir todos los efectos asociados al deficithormonal. Con respecto al temor de un incremento de cancer de mama y a unposible aumento del riesgo de enfermedades cardio vasculares descritos conalgunas formas de TRH creo que por una parte, los beneficios superan a loshipoteticos riesgos y por otra, que en el futuro se impondra el uso de TRH conhormonas naturales (estradiol y progesterona) por via transdermica,intravaginal o subcutanea con lo que probablemente se evitaran los riesgosdescritos con la TRHconvencional.

 

Dr. Norambuena: ¿Queventajas y desventajas tienen las distintas vias de administracion: Oral ytransdermica ya sea en parches o en gel, como Sandrena® y Estreva®?

 

Dr. González: Asi como la terapia oral tienesus indicaciones y se recomienda para mejorar perfil lipidico, elevar SHBG yotras globulinas transportadoras, la vía transdermica es recomendable enmujeres con fallas hepaticas, antecedentes de trombosis, de PCR elevada, deespasmo arterial y en casos de insulino-resistencia. Ambas vías de tratamiento:Oral y transdermica, se pueden hacer equivalentes en los otros efectores en quese desee modificar favorablemente.

 

Dr. Porcile: 1.-Existen preferencias subjetivas de agrado por una u otra via de administracionen cada paciente que debe ser considerado.

2.- Los tratamientos orales son unasolucion si hay reacciones alergicas al uso de la via transdermica. Lostratamientos transdermicos es la alternativa en casos de gastritis, patologiahepatica, hipertension arterial, riesgos de trombosis, que hagan una contraindicacion al uso oral.

3.- Los tratamientos orales en las dosishabituales clasicas de estrogenos alcanzan muy altos niveles sericos; aunqueesos niveles son más razonables con los tratamientos orales de dosis bajas deestrogenos. Ademas esos niveles sufren una gran variacion durante las horas postingesta. En cambio, los estrogenos transdermicos, en las dosis habitualmenteusadas, logran niveles sericos más bajos que los observados en tratamientosorales. Y es notable que los niveles sericos se mantienen muy estables.

 

Dr. Cheviakoff: Estoy de acuerdo con los planteamientos de losDrs. Gonzalez y Porcile y con las indicaciones de las diferentes formasadministración hormonal. Sin embargo hay que recalcar que la mayoria de lasventajas o desventajas de una u otra forma de administracion estan basados enestudios experimentales, pruebas de laboratorio y en estudios observacionales.Personalmente estimo que la administración de hormonas via transcutanea es masconveniente que la via oral ya que no producen efectos a nivel hepatico ypermiten niveles estables de hormonas en el plasma.

 

Dr. Norambuena: ¿Queventajas y desventajas tendría un tratamiento con  17 beta estradiol con trimegestona, comoTotelle® y otros?

 

Dr. Speroff: Trimegestona es una nuevaprogestina y, la evidencia que yo he visto hasta ahora, es que no es mejor nipeor que otras. Pienso que, debido a la mala impresion asociada al acetato deMedroxiprogesterona, se decidio cambiarla por Trimegestona, pero no veo ningunaevidencia de que es mejor; creo que es igual.

 

Dr. Scheviakoff:Faltan estudios extensos y randomizados para comprobar la bondades de estaprogestina.

 

Dr. González: En realidad lo importante es eltipo de progestina, que es diferente, agonista pura, semejante a progesterona,con mayor potencia a nivel endometrial. La desventaja es que tiene que serutilizada con una dosis de estradiol que balancee adecuadamente la accion de latrimegestona.

 

Dr. Norambuena: Considerando que en Europa la unicaTibolona que se usa es Livial®, ¿Quéventajas y desventajas tiene una terapia de sustitución hormonal con esta droga?

 

Dr. Speroff: Tibolona es una buena droga y hayuna gran coleccion de evidencia que indica que los efectos de la tibolona anivel de mamas, deberían ser beneficiosos. Lo que preocupa con tibolona es uninforme que habla de un aumento del riesgo de cancer de mama y otro que hablade un aumento en el riesgo de cancer de endometrio. El problema es que existelo que llama prescripcion preferencial que mencione hace un momento atras: Loscasos del estudio cohorte deben ser idénticos. Los medicos que hicieron elestudio dieron tibolona a pacientes que ya tenian un riesgo mayor de cancer deendometrio debido a que estas habían sido tratadas previamente con una terapiade estrogenos solos y cuando una paciente es tratada con estrogenos sinoposición de un progestageno, el cancer de endometrio perdura, por varios años.Asi es que pienso que la evidencia es muy positiva para tibolona.

Hace una semanaatras, justo antes de venir a Chile se publicó una carta al editor del BritishMedical Journal que en la fraccion del estudio con tibolona, había un mayor numerode casos de AVE en el grupo tratado que en el grupo placebo; Sin embargo, elcomite de seguridad del monitoreo de droga del estudio concluyo que éste debiacontinuar. Así es que lo que nosotros no sabemos es: ¿Era este un grupo demujeres que de alguna manera afectaba esas cifras y que el riesgo, realmente noestaba ahi o no era tan grande? Pero ellos concluyeron que se debia continuarel estudio.

 

Dr. Norambuena: ¿Que otras ventajas ve usted en la Tibolona (Livial® yotros)?

 

Dr. Speroff: Por otro lado, tibolona baja el HDL en plasma,pero el HDL desde los tejidos no es afectado, lo que se llama HDL efflux. De tal modo que, aunque losniveles de HDL bajan, los mecanismos de remoción de LDL y el reemplazo con HDLy la baja de colesterol, no se ven afectados. Entonces, no hay razon parasospechar que tibolona pueda tener un efecto adverso en el sistemacardiovascular. El estudio OPAL, aun no publicado, encontro en el grupo conTibolona, un aumento en el grosor de la intima, sin embargo este aumento eramuy pequeno. Ademas. En este estudio multicentrico se encontraron variosresultados diferentes, al comparar las mujeres europeas con las americanas, locual cuestiona seriamente la validez de las conclusiones.

 

Dr. Norambuena: ¿Cuales son las ventajas adicionales que tiene latibolona?

 

Dr. Speroff: Hay una creencia razonable que protegeria lasmamas y que el informe sobre infarto es muy cuestionable y obviamente lo es,por algo se concluyo que el estudio debia continuar. Al momento hay variosestudios clinicos con tibolona en desarrollo: Cancer de mama, fracturas,cardiovascular y otros.

Hasta el momentoTibolona es una de las mejores drogas. Tiene efectos positivos a nivel deendometrio, mamas, huesos y también en lo que se refiere a la calidad de vidade la paciente: Elimina los bochornos y, gracias a su efecto androgénico,mejora la libido de la mujer. De tal modo que es apropiado ofrecer Tibolona,como una alternativa, a toda mujer post menopausica; Pero deberia serconsiderada, en forma especial, en pacientes que desean un efecto en el aumentode la libido y en pacientes que presentan un aumento de la tension mamaria.

En los próximos2 años tendremos excelentes informes sobre tibolona y yo predeciria queemergera como yo creo que es: Una buena droga

 

Dr. Gonzalez: Siendola tibolona una excelente hormona, creo al inicio desconcierto entre los medicosy cierto escepticismo ante el enigma de como utilizar una hormona tan especial.Porque si bien provenia de un progestágeno (el noretinodrel), no tenia accionprogestacional, porque atrofiaba el endometrio sin producir transformacionsecretoria, porque se comportaba como estrogeno, excepto en los tejidos estrogeno-dependientes,y porque tenía acción androgénica pero sin efectos virilizantes. Como decía enesa época David Crook, “Tibolona está emergiendo como una de las másintrigantes opciones para el tratamiento de los síntomas menopáusicos”.

Pese a su origen, estructura molecular (5-7-metil- noretinodrel) y a sucapacidad de unirse a receptores de progesterona, la tibolona no puede serconsiderada un progestágeno, ya que no cumple con todas las condiciones que sele exigen a una molécula para definirla como tal. La tibolona tampoco podríaser considerada como un SERM ya que su interacción no se da sólo con losreceptores estrogénicos. Ahora bien, al examinar los mecanismos que explican la Acción Tejido Específica(ATE) de la tibolona, ya está muy claro que esta acción requiere de suconversión a compuestos más potentes (∆4 –tibolona, 3 beta-OHtibolona, 3 alfa-OH tibolona); que aunque la acción se realiza a través de losreceptores esteroidales clásicos, también intervienen mecanismos de inhibiciónenzimática (sulfatasa, 17b-HSD), estimulando todos la diferenciación celular yla apoptosis.

 

Dr. Norambuena: ¿Cuál es la potencia de la Tibolona, comparada, porejemplo, con el etinil estradiol?

 

Dr. González: Pese a que la ATE ha demostrado efectos muy positivos sobre diferentesórganos blanco, la tibolona en sí no tiene efectos hormonales potentes.Mediante el test de Allen-Doisy se estableció que posee una acción estrogénica10 veces menor que la del etinilestradiol, aunque la potencia hormonal de latibolona a nivel del tejido óseo es similar y con las mismas característicasdel etinilestradiol. También la potencia progestogénica es baja, 8 veces menorque la de la noretisterona, con una actividad androgénica 20 veces menor que lametiltestosterona. ¿Cómo se explica que una hormona con tan baja potencia puedaaliviar tan eficientemente los síntomas climatéricos, revirtiendo la atrofiavaginal, mejorando la libido y el ánimo? ¿Cómo puede prevenir la osteoporosis sinproliferar el endometrio y sin estimular el tejido mamario? Son preguntas quesiguen haciendo pensar que la tibolona es una hormona intrigante.

 

Dr. Manzur: Laprincipal ventaja de esta droga es que al metabolizarse posee efectosestrogénicos, androgénicos y progestativos diferentes en cada órgano objetivosegún la dotación enzimática de cada tejido. Es así que ofrece las ventajasestrogénicas sobre huesos y trofismo genito urinario, es excelente para eltratamiento de síntomas vasomotores y tiene un efecto positivo sobre la libido.

Dr. Norambuena: ¿Cuál es, en su opinión, el efecto de Tibolona a nivel deendometrio y de mamas?

 

Dr. Manzur: Enendometrio no ejerce efecto estrogénico por lo que favorece la atrofia en lugarde la proliferación e hiperplasia, con lo cual las pacientes no debieranexperimentar menstruaciones.

En mama, tampoco ejerce efecto estrogénico y seobserva de hecho, una disminución en la densidad mamográfica, proporcional altiempo de uso como lo mostró el estudio de la Dra. Isabel Valdivia.Entonces, queda por demostrar si un segmento pequeño de la población tiene unaalteración en dichas enzimas tisulares locales que metabolizan la tibolona yque sería la responsable de los casos esporádicos publicados de cáncerendometrial en usuarias de tibolona. En los casos de cáncer mamario, lasituación podría ser similar pero también se agrega la variable de selección,en la cual podría haberse escogido tibolona justamente para tratar mujeres confactores de riesgo para dicho cáncer.

Una buena recomendación sugiere controlar con unaecografía transvaginal basal y a los 6 meses de iniciada la terapia paraobservar el grosor endometrial. Si experimenta crecimiento, es preferiblebiopsiar, lo mismo que si ocurre sangrado. La mamografía anual es imprescindiblecomo en toda paciente en terapia hormonal de reemplazo.

 

Dr. Porcile: Hace aproximadamente dos décadas, muchos médicos en Chileconsideran la tibolona en su arsenal farmacológico para el manejo de mujerespost menopáusicas; Especialmente después del impacto dado por el Estudio WHI.

Lasventajas fundamentales de la terapia con tibolona se basan en publicaciones deEPRC que han establecido su eficacia en mejorar la mineralización ósea en laosteoporosis; pero está pendiente su capacidad de prevención de fracturas. También las publicaciones EPRC han establecido su utilidad en aliviarel síndrome climatérico.

El uso de tibolona en mujeres postmenopáusicas que no desean sangrado uterino ha sido su fortaleza, amparado enuna acción endometrial débil; pero recientes informes de cáncer de endometrioen una población climatérica del Reino Unido tratada con tibolona ha provocadoalguna alarma; sin embargo, es un estudio que adolece de defectos, sinevaluación endometrial

previa, no es prospectivo ni controlado,dejando abierto un camino de investigación para el futuro (Lancet 2003;362:419)(6).

Se encuentra suficiente informaciónobjetiva de mejoría del trofismo genital, respaldado por citología vaginal, enmujeres que usan tibolona en el climaterio post-menopáusico, incluso hay unefecto trófico en aquellas mujeres que no lo han logrado con estrógenos a bajasdosis. Y ello pudiera ser un logro de su accionar androgénico.

A diferencia de los estrógenos, latibolona no provocaría congestión mamaria, y disminuye la densidad delparénquima mamario a la mamografía. Pero todavía no hay publicaciones EPRC con tratamientos con tibolona por plazos largos en el climateriopostmenopáusico evaluando el riesgo relativo de cáncer de mama.

Definitivamente la tibolona es un fármacointeresante. Que es extraordinariamente útil en las mujeres posmenopáusicas,especialmente si se usa con precaución y seleccionando las mujeres que puedenusarla.

 

Dr. Norambuena: ¿Qué otros efectos tiene la Tibolona?

 

Dr. Porcile: Otro efecto pococonocido de la tibolona es que mujeres postmenopáusicas que tienentriglicéridos séricos altos, sin ser hipotiroídeas ni padecer diabetesmellitus, suelen mejorar, en forma notable, sus niveles cuando se les instalatratamiento del climaterio.

En la medida que este fármaco se ha idoconociendo en sus potencialidades y debilidades, los médicos han idoincrementando su aplicación. Se vislumbra que cuando se aprende a usarla setransforma en un elemento importante para un buen manejo de muchas mujeres enclimaterio.

 

Dr. Cheviakoff: Ya que los expositores que me antecedieron se han referidoextensamente a las características de tibolona, sólo me limitaré a mi visiónsobre la droga. En primer lugar, está ampliamente demostrado que tibolona noaumenta la densidad mamaria lo que podría estar relacionado con una ausencia deaumento del cáncer de mama. Creo que el estudio del millón de mujeres tienesesgos importantes en la selección de pacientes los que invalidan la conclusiónque tibolona está relacionado con aumento de esta patología.

 

Dr. Norambuena: ¿Qué efectos no deseados tiene la Tibolona?

 

Dr. Cheviakoff:La tibolona disminuye los niveles de colesterol HDL disminución que estárelacionada con un aumento del riesgo cardiovascular. Según explicó el Dr. Speroffesta baja del HDL no afectaría la función del mismo a nivel celular. Sinembargo, esta hipótesis no se ha comprobado en estudios clínicos por lo queestimo que es prudente, en toda paciente que recibe tibolona, medircolesterol-HDL y si se produce una baja significativa ( v gr. < 40 mg/ Dl.) prescindir del uso delmedicamento. En tercer lugar, está demostrado que las pacientes que recibentibolona presentan en un pequeño porcentaje (2 a 4%) alza moderada de peso,edema e hirsutismo leve. Estos efectos colaterales deben ser comunicados a lapaciente antes de iniciar el tratamiento. Por último, esperamos, en cortotiempo, resultados clínicos extensos que probablemente demostrarán la ausenciade efectos de tibolona en la génesis del cáncer de endometrio y la seguridaddel uso de tibolona en pacientes que han tenido cáncer invasivo de la mama.

 

Dr. Norambuena: ¿A qué tipo de mujeres se debería recomendarTibolona, como Livial® y otros?

 

Dr. Speroff:Es apropiado ofrecerTibolona, como una alternativa, a toda mujer pos menopausica; pero debería serconsiderada, en forma especial, en pacientes que desean un efecto en el aumentode la libido y en pacientes que presentan un aumento de la tensión mamaria.

 

Dr. Manzur: Se reserva el uso de Tibolona paraaquéllas mujeres con menopausia establecida (hipoestrogénicas) sin patologíaendometrial. No es la droga de elección para la paciente perimenopáusica por elefecto ya descrito a nivel endometrial.

En mujeres con hipertrigliceridemia es una buenaalternativa, sin embargo, también es conocido que disminuye los niveles decolesterol total y HDL, por lo cual su uso debe ser supervisado con perfillipídico en pacientes con dislipidemias.

 

Dr. Porcile: El uso de tibolona en mujeres post menopáusicas queno desean sangrado uterino ha sido su fortaleza, amparado en una acciónendometrial débil.

 

Dr. González: Por todas las características de la Tibolona que mencionéanteriormente, creo que las pacientes a las que se les debe prescribir tibolonason: mujeres postmenopáusicas, pacientes postmenopáusica con una osteoporosisestablecida, pacientes con historia familiar de cáncer de mama, pacientes conefectos secundarios importantes a la TH con estrógenos, sobre todo con retención hídrica,pacientes con alteraciones en la respuesta sexual, a toda paciente que no deseasangrado, y a toda paciente con histerectomía y anexectomía por endometriosis.

 

Dr. Cheviakoff: Tibolona se puede usar en la mayoría de las mujeres. Por su acciónandrogénica la indico en mujeres ooforectomizadas (que carecen de secreción deandrógenos ováricos) y en aquellas con disminución de la libido. También por suescasa acción proliferativa sobre el tejido mamario está indicada en pacientescon tensión mamaria y en enfermedad fibroquística de la mama.

 

Dr. Norambuena: ¿A qué tipo de mujeres no se debería recomendarTibolona?

 

Dr. Cheviakoff: Estimo que no debe emplearse en mujeres con síndrome metabólicoespecialmente en aquellas con HDL- colesterol bajo o en límites normales bajos.En todos los casos en que se emplea hay que controlar los niveles de HDL ya queen ocasiones produce una baja acentuada de esta fracción del colesterol

 

Dr. Norambuena: ¿Cuál es la mejor droga o la mejor combinación,pensando en una mujer con una libido disminuida y que desea mejorarla?

 

Dr. Speroff:Como dije anteriormente, yo creo que Tibolona es la mejor droga en este sentidoya que, gracias a su efecto androgénico, ha demostrado mejorar, en formaconsiderable, la libido de las mujeres que la usan.

 

Dr. González: La disminución de lalibido es un síntoma muy frecuente en la mujer posmenopáusica debido a diversosfactores como la depresión, que puede disminuir el deseo sexual; o como laansiedad que disminuye la frecuencia de las relaciones sexuales. La pérdida delinterés sexual ocurre en el 45% de las mujeres. En un estudio controlado conplacebo, Palacios et al. (1995), encontraron que la tibolona mejoró el placersexual y la libido a los tres meses de tratamiento y se mantuvo durante los 12meses que duró el estudio. El estudio de Van Lunsen, (1998), encuentra que lasquejas de sequedad vaginal y dispareunia estaban relacionados más directamentecon el deseo sexual que con los niveles de estrógenos y que la tibolona tuvoefectos positivos sobre las fantasías sexuales y el deseo, lo que los llevaconcluir que esto se debe a la discreta actividad androgénica de la tibolona.

En relación con la libido, los mejores efectos dela tibolona por sobre la estrógeno terapia, que no los tiene directamente, sonatribuidos a su potencia androgénica, la cual no ha tenido hallazgos devirilización, tales como hirsutismo, acné o alopecia. (Moore, 1999)

 

Dr. Porcile: No se han destacadocombinaciones de ese tipo. Como dije la tibolona podría ser útil. Pero lasevidencias publicadas orientan a combinaciones de estrógeno con pequeñas dosisde andrógenos. Esto ha sido especialmente documentado en climaterios de causalquirúrgica, donde frecuentemente la líbido es afectada fuertemente. Unacombinación usada, a modo de ejemplo, es estrógenos conjugados con metiltestosterona.

 

Dr. Cheviakoff:Concuerdo con la opinión del Drs. Speroff, Palacios y muchosotros. Tibolona, por su efecto androgénico es muy útil en algunos casos dedisminución de la libido especialmente cuando hay antecedentes de ooforectomíabilateral. El uso de andrógenos (metiltestosterona) combinados con estrógenos y progestágenos no hademostrado superioridad sobre Tibolona y podrían presentar mayor frecuencia deefectos colaterales.

 

Dr. Norambuena: ¿Quéopinan sobre el uso de cremas, óvulos o tabletas vaginales, como Ovestin®,Vagifem® o Conpremin®, usadas adicionalmente a la TSH, para prevenir o tratar laatrofia vaginal?

 

Dr. González: Más del 50% delas mujeres posmenopáusicas sufre de problemas urogenitalestales como molestia vaginal, disuria, dispareunia e infecciones recurrentes deltracto urinario inferior (Jackson et al, 2004). Hay abundante evidencia querespalda la eficacia de una aplicación externa de estrógeno para el tratamientode síntomas urogenitales causados por insuficiencia ovárica postmenopáusica.

Es importanterecordar que, entre las cremas de Ovestin®, Conpremin® y Vagifem® haydiferencias. El Conpremin contiene estrógenos conjugados y se absorbe,alcanzando niveles plasmáticos que requieren oposición progestínica. Para unaterapia adicional con buenos resultados a nivel de vagina recomiendo el estriol(Ovestin®) o el estradiol.

En trabajos aleatorizados, dobleciego, controlados con placebo, se ha demostrado la utilidad del estriol cremaintravaginal (Ovestin®), que reduce el pH local y la incidencia de infecciones(Raz et al, 1993).

Las tabletas de estradiol son efectivas para elalivio de los síntomas de vaginitis atrófica, tales como sequedad vaginal,picazón, ardor y dolor durante la relación sexual. Sin embargo, varios estudiosclínicos han demostrado que el uso de Vagifem® se asocia a ciertos niveles deabsorción sistémica del estrógeno.

 

Dr. Norambuena: ¿Cuáles el mecanismo de acción de los estrógenos por vía vaginal?

 

Dr Porcile: Esta ampliamente probadoque tanto el uso de estrógenos orales o aplicados vaginalmente  incrementan el flujo sanguíneo alrededor delcuello vesical y tercio medio de la uretra, aliviando síntomas  genitourinarios, tales como laurge-incontinencia en mujeres post menopáusicas. (Fertil & Steril 2006; 85(1):155-60).

Además, con la aplicaciónde estrógenos vía transdérmica se ha observado un aumento de la sensibilidad ainsulina a diferencia de los estrógenos orales y eso podría estar relacionadopor la eliminación del primer paso hepático portal. (Fertil & Steril 1994;62 (6):1176-80). Esto puede extrapolarse al uso de la vía vaginal para terapiade reemplazo; por ej, al aplicar estrógenos conjugados en crema vaginal. Perono se ha demostrado ese efecto al usar cremas vaginales en dosis muy bajas conestrógenos de baja potencia, como el succinato de estriol. El uso de estrógenostransdérmicos o vía vaginal evita el primer paso hepático, produciéndose unmínimo impacto de incremento de la SHBG lo cual condiciona que a niveles relativamente bajos deestradiol sérico haya más probabilidades de estradiol libre. Ello ha sido argumento para sustentar que estas víasdeben ser usadas con dosis bajas de hormonas. Y cuando lo único que se pretendees algún efecto trófico local, las dosis deben ser muy reducidas, incluso conestrógenos de poca potencia, y pueden usarse en días alternados cada dos o tresdías. 

Enrelación a las diferentes aplicaciones de estrógenos vaginales que se usan enChile se encuentran, el Ovestin® que tiene presentaciones en crema y óvulos. Lapresentación en crema contiene 0,5 g de estriol. En general, se aconseja a las pacientesque se inserten un aplicador lleno (con 1 a 2 g de la crema, dependiendo de la preparación) 1 ó 2veces al día, durante una o dos semanas; para posteriormente continuar con unadosis de mantención, 1 dosis dos o tres veces por semana. Con Ovestin® se lograun efecto trófico en epitelios vulvo vaginales demostrable con colpocitograma,sin mayor impacto endometrial.

Encuanto a los comprimidos vaginales que contiene hemihidrato de estradiol, laposología es de uno diario las primeras 2 semanas, y una vez que los síntomasde la atrofia vaginal se han revertido, se reduce a uno, tres veces por semana.Tanto el régimen de estradiol en comprimidos vaginales, como las cremasvaginales de estrógenos son equivalentes en torno al alivio de la vaginitisatrófica.

Lacrema vaginal que contiene estrógenos conjugados (Compremin®), es unaalternativa eficaz al uso transdérmico para reemplazo hormonal del climaterio,sin embargo, tiene el inconveniente que se debe agregar una progestinaperiódicamente en caso de presencia de útero. Aunque en dosis bajas cada 2 o 3días es suficiente para mejorar el trofismo vulvar, si ése fuese el objetivoterapéutico.

 

Dr. Manzur: ElOvestin® (succinato de estriol) tiene la ventaja de ser un estrógeno muy débil,que no alcanza efecto sistémico, sin embargo, por la alta concentración dereceptores estrogénicos en el tracto genital, tiene un efecto tróficoimportante a nivel de mucosa vaginal y uretral. Está indicado en mujeres conatrofia urogenital, principalmente post menopáusicas de larga data, que norequieren o tienen contraindicación a la terapia estrogénica sistémica. Es unadroga bastante segura, especialmente en mujeres post menopáusicas condispareunia secundaria a sequedad vaginal, infecciones urinarias a repeticiónen la post menopausia y cistitis no infecciosas.

El conpremin(estrógenos conjugados) por vía vaginal está indicado en mujeres que requierenterapia estrogénica sistémica de reemplazo y que preferentemente se deseasaltar el paso hepático (hipertrigliceridemia, daño hepático, trastornos decoagulación).

 

Dr. Cheviakoff:Como terapia adicional a la TSHcuando esta no protege adecuadamente la vagina prefiero el uso de tabletasvaginales de estradiol, por razones económicas. El succinato de estriol(Ovestin®) es muy efectivo, pero tiene el inconveniente de su alto costo, loque lo hace prohibitivo para muchas pacientes de escasos recursos.

 

Dr. Norambuena:Creo que es importante recalcar 3 puntos de lo que aquí se ha dicho:

1 La vaginitisatrófica asociada a sequedad vaginal, dispareunia e incontinencia urinaria, esun problema importante en las mujeres post menopausicas, afectando a un altoporcentaje de ellas (40-50%).

2 Tanto losestrógenos conjugados (Compremin®), como elestradiol contenido en las tabletas vaginales (Vagifem®) tienen un gradoimportante de absorción, aumentando significativamente los niveles sanguíneosde estos compuestos, al menos en el corto plazo. Esto se ha demostradorecientemente en un estudio inglés realizado en mujeres con cáncer de mama,donde se ha visto que el uso de estradiol por via vaginal (Vagifem®), reviertela supresión del estradiol conseguida por los inhibidores de la aromatasa, porlo que estaría contraindicado en estas pacientes (Kendall, Dowsott, Folkered, Smith. Caution: Vaginalestradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvantaromatase inhibitor. Annals ofoncology 17:584, Enero 2006). Esto sería aplicable también a todas aquellaspacientes con útero, por el riesgo de proliferación endometrial.

Por otro lado, existeabundante evidencia que lo anterior no ocurre con el estriol (Ovestin®), porser un estrógeno con una acción débil, que no alcanza un efecto sistémico y porlo tanto sin impacto a nivel endometrial, lo que convierte a esta presentacionen una terapia segura y eficaz para tratar la vaginitis atrofica, lográndose unefecto beneficioso sobre el aparato genito urinario, además de una normalizaciondel epitelio vaginal y un restablecimiento de la microflora y del Ph a estenivel.

3En cuanto al comentario del Dr. Cheviakoff, acerca del supuesto alto precio delos preparados con Estriol (Ovestin®), me parece importante aclarar que Ovestin® crema es la presentación de estrogeno para aplicacion topicamás economica del mercado; su valor asciende a $12.500 el tubo de 15 gramos el cual, conuna dosis recomendada de 0,5 grs al dia, alcanza para 30 aplicaciones. Elestradiol en comprimidos (Vagifem®), tiene un costo de $14.000 y trae solo 15comprimidos. Por otro lado, los estrogenos conjugados en crema (Compremin®),tienen un costo de alrededor de los $12.500 y alcanza solo para 21 dias.

Por otro lado, como ha dicho el Dr. Manzur,el Compremin® por via vaginal estaria indicado en pacientes que requierenterapia estrogenica sistemica (no vaginal) y, ademas, como ha dicho el Dr.Porcile,tiene el inconveniente que se debe agregar una progestina periodicamente encaso de presencia de utero.

Ahora, deseopreguntar a la mesa: ¿Se deberia recomendar la terapia con calcio y vitamina Dde rutina o segun la densitometria osea?

 

Dr. Cheviakoff:La terapia con calcio y vitamina D la recomiendo de rutina ya que estádemostrado que la mayor parte de las mujeres en la peri y en la postmenopausiapresentan déficit de ingestión de estas sustancias. Excepcionalmente, si lapaciente tiene una densitometría ósea con t score normal y relata la ingestiónfrecuente de productos lácteos o que contengan calcio se puede prescindir deesta indicación.

 

Dr. González: Según ingestadiaria en la dieta de lácteos, pescados ricos en Vitamina D, exposición diariaal sol, ingestión de suplementos alimenticios y según la densitometría ósea.

 

Dr. Porcile: La insuficiencia dietariade Vitamina D es un problema creciente. Dos tercios de las pacientes confractura de cadera tendrían deficiencia de Vitamina D, definida como un nivelsérico de 25 OH vitamina D bajo 15ng/mL (JAMA 1999;281:1505-11). Las pacientesañosas con enfermedades debilitantes tienen baja exposición a la luz solar.Regímenes de 700 UI de Vitamina D3 diarias, o bien 100.000 UI cada cuatromeses, asociadas a calcio han demostrado disminuir riesgo de fractura. (NEJM1997;337:670-6). Además, aumentaría fuerza muscular reduciendo el riesgo decaída (JAMA 2004; 291 (16): 1999-2006 (Review).

 

Dr. Norambuena: ¿A que grupo de mujeres se ledebería recomendar una terapia de Calcio?

 

Dr. Porcile: Debiera suplementarsecalcio a todas las pacientes con osteoporosis demostrada y debiera ser partede  cualquier estrategia preventiva paraaminorar la pérdida ósea. La ingesta aumentada de calcio reduce elhipoparatiroidismo asociado a la edad avanzada y puede aumentar lamineralización del hueso neoformado (NEJM 2005;353:595-603). Se ha demostradoun incremento significativo en la densidad ósea en la columna tras 2 años detratamiento, tanto en mujeres sanas como con osteoporosis establecida, aunqueno disminuye significativamente el riesgo de fractura (Cochrane Database SystRev. 2004;(1):CD004526 (Review). Se recomienda una ingesta de 1200 a 1500 mg por día paratodas las mujeres menopáusicas.

 

Dr. Norambuena:En cuanto al tipo de presentaciónes de calcio y vitamina D (Cápsulas,comprimidos, polvo, etc.), composición (carbonato, fumarato, citrato, etc.) ylos diferentes grados de absorción de los preparados, ¿Cuál recomienda?;¿Cuáles son las ventajas tiene Osteocaps®?

 

Dr. Porcile: El carbonato de calcio(Osteocaps® y otros), es uno de los preparados más económicos. Una cápsula de1,25 gr de carbonato cálcico equivale a 500 mg de calcio elemental. Suabsorción aumenta cuando es asociado a vitamina D. El lactato de calcio traemuy poco calcio elemental, requiere de muchas tomas diarias y no debe usarse enintolerancia a la lactosa, desorden habitual en pacientes de edad avanzada. Elfosfato de calcio puede tener mayor tolerancia digestiva, sin embargo es másescaso en el mercado. El citrato de calcio es la mejor opción en las pacientesde más de 60 años, por la aclorhidria que presentan, lo que influye en lasotras formulaciones; presenta buena tolerancia digestiva.  La ingesta adecuada de Vitamina D para laspacientes postmenopáusicas mayores es de 600 UI diarias. Muchos preparados decalcio contienen vitamina D, pero la dosis de ésta varía entre 125 a 400 UI por tableta; yadicionalmente los preparados combinados contienen calcio elemental a dosisvariable (125 a500mg). Estas variables deben ser consideradas al momento de la prescripción.Por esto mismo se explica que lo óptimo es que los preparados debieranadministrarse en forma personalizada, según requerimientos y características decada paciente (NEJM 2005; 353:595-603).

 

Dr. González: En general nohay grandes ventajas y desventajas. Lo importante es cuánto se disuelve ycuánto se absorbe.

 

Dr. Cheviakoff:En general, se recomienda cualquier producto que contenga calcio, en dosis de 1 a 1,5 gr. diarios. Enpacientes especialmente después de los sesenta años recomiendo citrato decalcio ya que es absorbible en pacientes con aclorhidria, patología que esfrecuente en mujeres mayores.

 

Dr. Norambuena: ¿Cuál es el plan de manejo recomendado enmujeres que, de pronto, se ven sorprendidas por una falla ovárica prematura yaún no habían concretado un embarazo?

 

Dr. Porcile: En el manejo de estas pacientes es importante:

1. Determinar con precisión eldiagnóstico de falla ovárica prematura (FOP). Descartar otras causas deanovulación. Identificar la causal etiopatogénica de la FOP en el caso en estudio (ej,cirugía ovárica, esterilización quirúrgica, causal genética con sus variantes,quimioterápicos, etc.)

2. Identificar el tiempo transcurrido declaudicación del ovario. Ésta es una condición fundamental en algunos casospara justificar alguna acción que pretenda rescatar alguna ovulación.

3. Precisar la masa folicular residualexistente.

4. En los casos en que se identificatejido germinal, y cuando la paciente informada lo aprueba, se puede intentaralguna de las técnicas recomendadas en esos casos con la finalidad de intentarinducir una ovulación. Nuestra experiencia confirma lo publicado sobre el tema;el porcentaje de éxito medido en ovulaciones logradas es bajo; y de éstas losembarazos que han sido reportados son pocos.

5.- Se ha comunicado recientemente laextracción de oocitos inmaduros humanos que lograron ser madurados exitosamentein vitro. Pudiera ésta ser una opción interesante de considerar para el futurocercano en casos de FOP con folículos inmaduros residuales.

6.- También es posible ofrecer laposibilidad de donación de óvulos para casos de FOP, en países cuya legislaciónlo permite.

7,- En todo caso siempre debe serconsiderada la opción de reemplazo hormonal ovárica. Ésto debe ser fuertementerecomendado para evitar las consecuencias negativas comprobadas en casos de FOPabandonada.

 

Dr. Norambuena: ¿Se debe recomendar o mantener el uso dealgún método anticonceptivo en aquellas mujeres que no desean embarazo? De serasí, ¿Cuál recomienda, porqué y por cuánto tiempo?

 

Dr. González: Yorecomendaría un test de reserva ovárica. Administraría anticonceptivoshormonales según resultado.

 

 

Dr. Palacios: Para mí lo másimportante es la sintomatología: Mientras que una mujer tenga baja la cantidadde estradiol hay que subírselo, sea el problema que sea, me da lo mismo. De talmodo que no me preocupa tanto si es una claudicación ovárica o una fallaovárica prematura. Me preocuparía si la mujer quisiera tener hijos, pero si nodesea tenerlos, desde luego le daría un tratamiento sustitutivo, pase lo quepase, aunque sea una menopausia transitoria o no lo sea. Luego, me fío más delos niveles estrogénicos y de la sintomatología de la mujer que de laobservación del ovario o de un test de reserva ovárica.

 

Dr. Porcile: En la mujer que no desea gestación, el uso de métodos anticonceptivosorales es una alternativa razonable y ampliamente probada como eficaz paratratamiento de reemplazo hormonal de estas mujeres jóvenes que suelen tener unsíndrome bastante tormentoso. Pero si tiene una falla ovárica, comprobadaadecuadamente, no tiene sentido usar un tratamiento anticonceptivo propiamentetal, preservativos u otros, y menos un DIU. En una paciente con FSH elevada nose debe esperar que se logre un embarazo en forma espontánea.

Dentro de las curiosidades, a modo deanécdota un caso no publicado, pero real: Una paciente joven de 30 años tuvo ladesgracia de ser mal manejada y le efectuaron en 3 diferentes oportunidadesamplia resección cuneiforme bilateral de ovarios. Me consultó por infertilidad,y el estudio demostró un trozo mínimo residual de ovario izquierdo; y un trozoapenas un poco mayor del otro ovario. Con un hipoestrogenismo manifiestogénito-vulvar, con estrógenos a nivel de castración y FSH francamente aumentadaen varias ocasiones. Además presentando un síndrome climatérico importante. Se ledejó un anticonceptivo en uso continuado. Lo impresionante y sorprendente fueque al cuarto mes de tratamiento se demostró un embarazo de 6 semanas porecografía y BHCG. A continuación se cambió el tratamiento a estrógenos yprogesterona lográndose que el embarazo progresara normalmente.

Este ejemplo en sí mismo es instructivo.Habla de cómo los estrógenos inducen sus propios receptores, y de cómo unaprobable variación de la producción de inhibina, o un efecto de estrógenos enel eje hipotálamo hipofisiario puede en alguno de estos casos desencadenar unaovulación.

 

Dr. Norambuena: Agradezco a cada uno deustedes su valiosa participación en esta mesa redonda sobre TSH, muchasgracias.

 

Conflictos de interés: Ninguno

 

---------------------------------------------------------------------------------------------------------

Notade los creadores del blog

 

Cuandoel autor del artículo o participante de una mesa redonda no relacione alguna delas drogas mencionadas en el texto con sus respectivos nombres comerciales,estos podrán ser agregados entre paréntesis, sin fines de publicidad sino comouna forma de facilitar su identificación y uso correcto. 

---------------------------------------------------------------------------------------------------------

 

Sitios de interez

 

http://oscargonzalezfope.blogspot.com/

 

http://marcelobianchifop.blogspot.com/

 

------------------------------------------------------------------------------------------------

 

Correo parainscripción en

Congreso Mundialde Menopausia

Madrid, Mayo 2008

secretaria.tecnica@meetandforum.com/

 

-------------------------------------------------------------------------------------------------

 

El presente textopertenece a CEDIC Ltda. RUT: 76.279.240-0 que posee todos los derechos legales.Prohibida su reproducción con fines comerciales, a través de cualquier medio,ya sea escrito, electrónico, digital, página Web y otros, sin la autorización,por escrito, de CEDIC Ltda.

RegistroPropiedad Intelectual: Inscripción Nº 152.572

 

-------------------------------------------------------------------------------------------------

 

Bibliografía y lecturas recomendadas

 

Eiermann, W. The Urogenital OestrogenDeficiency Syndrome en Goran Samsioe and Peter Bonne Erikesen: Proceedings ofInternational Workshop, Copenhagen,1986;77-96.

Jackson S, Boyko EJ, Scholes D., AbrahamL., Gupta K, Fihn SD. Predictors of urinary tract infection after menopause. Aprospective study. Am J. Med. 2004. 117: 903-911.

Kendall, Dowsott, Folkered, Smith. Caution:Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women onadjuvant aromatase inhibitor. Annals of oncology 17:584, 2006

Moore RA. Livial: A review of clinical studies. Br J Obstet Gynaecol1999;106(19):1-21)

Porcile,Aedo y Hernández. Fundamentos del uso de estrógenos en dosis baja conprogestina periódica en THR oral para mujeres postmenopáusicas. Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68(5):430-38.

Raz R, Stamm WE. A controlled trial ofintravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tractinfections. NEJM. 1993.  329: 753-756.

Palacios, Menendez, Jurado et al. Changesin sex behaviour after menopause: effects of tibolone. Maturitas1995;22:155-161

Van Lunsen R., Postmenopausal sexualresponse and sexual functioning are not estrogen dependent and are improved byTibolona administration. Fertil Steril 1998;70(285):506

 

Bibliografía proporcionada por el Dr.Arnaldo Porcile

 

1.- Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C,Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plusprogestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausalwomen. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.JAMA 1998;280(7):605–613.
2.- Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, HsiaJ, Hulley S, Herd A, Khan S, Newby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger .Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart andEstrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49-57.

3.- Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL,LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV,Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's HealthInitiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin inhealthy postmenopausal women: principal results From the Women's HealthInitiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321-333.

4.- Lobo RA, Bush T, Carr BR, Pickar JH. Effects of lower doses of conjugatedequine estrogens and medroxyprogesterone acetate on plasma lipids andlipoproteins, coagulation factors, and carbohydrate metabolism. Fertil Steril2001;76(1):13-24.

5.-Porcile, Aedo y Hernández. Fundamentos del uso de estrógenos en dosis baja conprogestina periódica en THR oral para mujeres postmenopáusicas. Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68(5):430-38

6.- Lethaby A,Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacementtherapy in postmenopausal women: endometrial hiperplasia and irregularbleeding. Cochrane Review. The Cochrane Library, issue 4, 2002

7.- Million WomenStudy Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in theMillion Women. Lancet 2003;362:419

8.- Long CY,Liu CM, Hsu SC, Chen YH,Wu CH, Tsai EM.A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogentherapy on the lower urinary tract of hysterectomized postmenopausal women.Fertil & Steril 2006; 85 (1):155-60

9.- Lindheim SR,Duffy DM,Kojima T,Vijod MA,Stanczyk FZ,Lobo RA.The route of administration influences the effect of estrogen on insulinsensitivity in postmenopausal women. Fertil &Steril 1994; 62 (6):1176-80

10.-Rioux JE,Devlin C,Gelfand MM,Steinberg WM,Hepburn DS.17beta-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal creamto relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause 2000; 7(3):156-61

11.- Weisberg E, Ayton R, Darling G, Farrell E, Murkies A,O'Neill S, Kirkegard Y, Fraser IS.Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ringor vaginal tablet. Climacteric 2005; 8(1)83-92

12- Clifford J, Rosen, MD.Postmenopausal Osteoporosis. N Eng J Med 2005;353: 595-603

13-  Shea B, Wells G, Cranney A, Zytaruk N, Robinson V,Griffith L, Hamel C, Ortiz Z, Peterson J, Adachi J, Tugwell P, Guyatt G.  Calcium supplementation on boneloss in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004526

14.- LeBoff MS, Kohlmeier L, Hurwitz S, Franklin J, Wright J,Glowacki J. Occult vitamin Ddeficiency in postmenopausal USwomen with acute hip fracture. JAMA 1999;281:1505-11

15.-Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in menand women 65 years of age or older.  NEngl J Med 1997;337:670-6

16.- Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC,Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, Wong JB.Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis JAMA 2004;291(16):1999-2006

17.-Porcile, Aedo y Hernández. Fundamentos del uso de estrógenos en dosis baja conprogestina periódica en THR oral para mujeres postmenopáusicas. Rev Chil Obstet Ginecol 2003; 68(5):430-38